Blood：去甲基化疗程失败后，MDS应如何疗程？

去转录衍生物 （HMAs） 普斯陶一维氨酸和地西他平野是肿瘤浸润间歇连续性综合症（MDS）的标准规范治疗，很高毒 、可正向儿科有所改善（HI）和延展年长病患者共存，但很难去除沃克，如不与骨髓干巨噬细一维复刻（HSCT）建立联系亦很难治愈MDS。流言道病学实践之同一时间，HMAs有治疗反应会并能长期维系治疗反应会的MDS 病患者太少一半，多半只能维系6-24个月末，患上难治病患者的共存极短。法国Santini研究员在BLOODMagazine以4份起因率展开了对HMA失利MDS治疗的详尽阐述。起因率1---无流言道病学分析才会，如何治疗HMA失利病患者？（很高危MDS）病患者女，70岁，IPSS之同一时间危II MDS，喜多系浸润间歇连续性（三体8和18%肿瘤【BM】更早巨噬细一维，SRSF2和ASXL1连续性状），参与流言道病学分析给与8短周期标准规范静脉注射普斯陶一维氨酸+艾曲波托治疗，结果之同一时间连续性粒巨噬细一维减小，白细胞无有所改善，肿瘤更早巨噬细一维轻度减小，病患者无肺炎，一般长时在在好。后期随访注意到外周血更早巨噬细一维4%，肿瘤重大突破为30% 更早巨噬细一维。当时并无方面流言道病学分析，病患者Sorror很高分＜3，亦无比如说HLA供者。2个月末后，该病患者借助于现致使白细胞减小，给与半相合复刻，复刻同一时间未治疗，言道锂曾达拉平野+白消安+噻替派后处理。复刻尝试，1级急连续性GVHD，慢连续性GVHD须要要麦考酚甘油、环一维素和环磷酰酰治疗。2个月末内，该病患者血巨噬细一维除此以外恢复也就是说，肿瘤内无更早巨噬细一维，Karnowsky很高分90%。该病患者HMA失利后重大突破为AML，以年均且癌症未很高度集中长时在在下给与复刻治疗，再度获得16个月末共存。因此，很世人思索复刻在此类病患者之同一时间的仰赖连续性。起因率2---无流言道病学分析才会，如何治疗HMA失利病患者？ （很高危MDS）病患者女，80岁，病患MDS喜多系浸润间歇连续性，三体8，4% BM更早巨噬细一维，IPSS INT-1，IPSS-R 之同一时间危，常常须要病患。红巨噬细一维分解成刺激剂（ESA）治疗2个月末拒绝给与，界定惶恐治，给与普斯陶一维氨酸100 mg/m2皮射3个月末，无HI，给与9个月末标准规范静脉注射普斯陶一维氨酸治疗，癌症保持稳定12个月末后Hb和ANC再度减小，实为重大突破，肿瘤切开及活检见肿瘤浸润极度减很高，但更早巨噬细一维未提很高，巨噬细一维遗传见三体8，小平现del5q，予；也红素治疗，Hb短暂也就是说后又须要病患治疗。戈那度酰10mg/d治疗6个月末后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻凝损伤。很高几率MDS贫血病患者对ESAs治疗有反应会须要要几周时在在，受限制HMA同一时间至少须要治疗8周，HMA失利后要重最初全面连续性评核肿瘤及巨噬细一维遗传，不太可能都会有最初的注意到。长期HMAs治疗较少正向肿瘤很高浸润，间歇连续性沃克浸润使得基因表曾达治疗有了机都会。HMAs治疗管理制度HMAs治疗之同一时间须要展开管理制度以尽量避免治疗失利，包括合理的衍生物静脉注射、受限制设计方案、评核时在在和明确乙型肝炎界定等。上文之同一时间的起因率2以致于地确认了治疗失利。评核时在在MDS治疗反应会的再度评核结果应在标准规范静脉注射地西他平野20mg/m2/d×5天 每4周，或普斯陶一维氨酸75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6短周期后，以致于评核不太可能只能检测借助于不太可能借助于现的治疗反应会，而HMAs治疗反应会大大多在4－6短周期时获得，也有不太可能更加稍早。以致于停止治疗可致治疗反应会快速归因于，再度HMAs治疗多半拒绝给与。HMA治疗其在在须要密切随访，多半只须要非常简单天气预报前提接踵而来致使血巨噬细一维减小和/借助于现更早巨噬细一维。肿瘤评核在在隔≥6个月末，如有实为重大突破可提同一时间评核。静脉注射和受限制设计方案虽然几种HMAs可用和受限制设计方案已展开过评核，但各分析得借助于的结果相互矛盾，且依靠大型随机分析信息。极强化HMA治疗前沿治疗时，经验连续性将HMAs与其他衍生物如一组蛋白去乙酰化酶衍生物、来那度酰或巨噬细一维器物建立联系，对结果并无相当大有所改善仰赖连续性。目同一时间有3期分析将HMAs与pevonedistat或venetoclax建立联系常用前沿治疗MDS。HMA乙型肝炎界定即使HMA治疗设计方案合理、放射治疗足够，仍都会起因治疗失利：（1）原发乙型肝炎：治疗后无HI，重大突破为AML（＞20% BM更早巨噬细一维），或重大突破为更加很高危MDS，或治疗4-6短周期癌症仍为保持稳定，或肿瘤很高浸润且全血巨噬细一维减小；（2）诱发乙型肝炎：初始获得治疗反应会 （CR、mCR、PR、HI）并维系治疗，无治疗之同一时间断或治疗在在隔＞5周，借助于现上述任何表现即为乙型肝炎。无论是很高危还是很高危MDS，普斯陶一维氨酸或地西他平野治疗均可借助于现乙型肝炎，乙型肝炎后治疗世人再进一步分析，但HMAs乙型肝炎的系统尚能不明确，如果去转录是HMAs主要仰赖连续性的系统，就须要相比之下关切表观调节。DNA转录DNA去转录或所致转录模式与HMAs治疗反应会依靠不确定连续性，Santini研究员看来CMML地西他平野治疗反应会可通过基线转录区域（DMRs）预测是乙型肝炎或治疗敏感。DMRs并非位于启动子，而是位于增极强子和基因在在区域，原发和诱发HMA乙型肝炎的表观遗传变动前提相同合理连续性再进一步算出结论。分析推测，骨髓同一时间体巨噬细一维（HPC）短周期静止与普斯陶一维氨酸原发乙型肝炎有关，由整联蛋白a5波形途径介导，这不太可能成为治疗靶点。HMAs即便直接也很难铲除沃克骨髓，但可恢复很高连续性状负荷HPC的实用连续性骨髓，主要是因为变动了HPC亚沃克内部结构。小分子酪氨酸酶和内层转运子受累也可影响HMA治疗反应会，断定与小分子-三氨摄取有关，进而导致地西他平野+一维氨酸脱氨酶衍生物的分析作法。HMAs治疗反应会和体连续性状90%的MDS获得连续性体连续性状都会影响表观遗传、驱动MDS病理生理学和HMA治疗反应会/乙型肝炎。TET2连续性状与DNA所致转录和HMA治疗反应会方面，但与OS无关。DNMT3A连续性状与去转录同时长期存在时均与HMA 治疗反应会方面，所以DNA转录数目是连续性状影响HMA敏感连续性的原因。ASXL1连续性状可预测治疗反应会不佳和OS，TP53连续性状同都为与不良结果方面。10天的地西他平野治疗可正向所有TP53连续性状起因率的治疗反应会，推测HMA敏感不太可能与TP53功能损伤有关。特异体连续性状不影响HMAs的治疗执言道者，但可提示有别于更加极强或较弱的治疗策略或是长期存在剪接体连续性状时有别于特异连续性衍生物治疗。起因率2有ASXL1连续性状，复刻不太可能是最佳自由选择。治疗反应会预测预测治疗反应会和HMAs后共存极为重要，可以调整个体化的挽救连续性治疗。最近有人提借助于HMA失利后预测结果的作法，即HMA后模型，包含６个数组：年长、一般长时在在、复杂巨噬细一维遗传（＞3个间歇连续性）、肿瘤更早巨噬细一维＞20%、白细胞除此以外和病患仰赖。该模型虽已被算出结论，但分析作法尚能不为广泛。该模型将HMA失利MDS病患者分为很高危和很高危，之同一时间位OS大致相同11.0和4.5个月末。HMA失利管理制度HMA失利后的治疗自由选择很少，推荐流言道病学分析，如果从未方面分析则有别于赞同治疗、；也红巨噬细一维分解成衍生物（ESAs）、HSCT、很高或对乙酰氨基酚治疗、来那度酰和变动去转录衍生物治疗顺序。治疗失利后展开最初的治疗执言道者时，须要要展开完善的流言道病学核查、与病患者和其看护者充分探讨、明确病患者个人身份自由选择、态度和意愿。最佳赞同治疗包括ESAs、；也白细胞分解成衍生物，可保证大多起因率的生活质量和共存，相比之下适常用长时在在欠或有致使肺炎病患者。起因率2年长虽大，但长时在在好且坚持治疗。HSCTMDS病患者多最少70岁，有合并症且极度虚弱，均小大多适合复刻，即便供者自由选择更加为广泛、后处理设计方案几率较少时亦如此，但HMA失利后言道HSCT的确可延展共存。回顾连续性分析推测，3年无患上共存率为23.8%，但TP53连续性状者在HSCT后共存较佳、患上较早，因此须要要权衡此类病患者复刻的几率与获益。很高静脉注射治疗极强AML都为治疗常用HMA失利后MDS亦有引述，之同一时间位共存8.9个月末。近有分析引述，307例MDS，31 %IPSS很高危一组，HMA失利后给予阿糖一维氨酸+蒽环类衍生物（7+3）、之同一时间很高静脉注射阿糖一维氨酸或小分子类似器物治疗，之同一时间位OS 10.8个月末，ORR 41%。不良病症原因包括不良巨噬细一维遗传、年长≥65岁和之同一时间静脉注射阿糖一维氨酸，标准规范静脉注射氮法拉平野治疗HMA失利MDS时致癌连续性很大。对乙酰氨基酚治疗HMA失利后对乙酰氨基酚皮下ARA-C治疗并不优于赞同治疗，依靠治疗反应会，之同一时间位OS为7.4个月末。ARA-C与其他衍生物建立联系亦无较好结果，但建立联系对乙酰氨基酚氮法拉平野时ORR可曾达44%，OS为10个月末。来那度酰很高危MDS对ESAs和HMA 治疗乙型肝炎/难治时，可考虑到戈那度酰，即便普斯陶一维氨酸失利后，戈那度酰也可很差环境温度，但在非del5q的MDS只有12%的红系有所改善，OS87个月末。HMA失利很高危 MDS之同一时间，戈那度酰在del5q病患者有较很高治疗反应会率（40%），甚至可曾达CR。很高静脉注射戈那度酰可正向33%HMA 难治MDS曾达mCR。起因率2有del5q沃克，普斯陶一维氨酸治疗有反应会，虽有血巨噬细一维减小，但更早巨噬细一维＜5％。序贯受限制去转录衍生物由于HMA失利后或年长或全身长时在在不佳者依靠方面流言道病学分析，因此可考虑到换回用其他去转录衍生物治疗，但结果并不全然，如下文起因率4所示。小型分析推测，普斯陶一维氨酸失利后地西他平野治疗反应会<30%，但这些分析对HMA乙型肝炎界定并不可靠。普斯陶一维氨酸和地西他平野仰赖连续性的系统有些凝不同，证据提示普斯陶一维氨酸只有插入DNA在此之后有治疗仰赖连续性，与地西他平野仰赖连续性的系统有重叠。所有起因率均推测，当第二种HMA序贯受限制时，延展HMA治疗时在在可提很高治疗反应会。起因率3---HMA失利后如何自由选择流言道病学分析？病患者男，74岁，病患MDS-EB II和IPSS-R很高危，给予普斯陶一维氨酸24个月末，无肾脏和巨噬细一维遗传反应会，复查肿瘤见20%更早巨噬细一维，核型也就是说。病患者PS 2，无体连续性状，转入guadicitabine3期分析，对照一组为对乙酰氨基酚ARA-C。病患者分入guadecitabine一组，60mg/m2共5天，皮射，每28天一短周期。治疗环境温度很差，有一定肿瘤可抑制，无其他致癌连续性。最初的去转录衍生物HMAs是首类可有所改善MDS结果的衍生物，随后渐渐借助于现了最初的去转录衍生物。Guadecitabine（SGI-110）将地西他平野与脱氧鸟氨酸结合，体内渗透到时在在更加长，对小平AML和很高危 MDS有治疗仰赖连续性。２期分析结果先期推测对HMA失利后MDS有一定，致癌连续性与标准规范HMAs重叠。最初药ASTX727将一维核嘧啶核氨酸脱氨酶与地西他平野结合，可延展地西他平野安全连续性，1期分析之同一时间治疗HMA失利MDS，ORR32%。起因率4---HMA失利后如何自由选择流言道病学分析？病患者女，70岁，病患MDS-EB II，12短周期标准规范静脉注射普斯陶一维氨酸治疗后归因于治疗反应会，病患者长时在在不佳，外周血更早巨噬细一维20%，给予3短周期地西他平野20mg/m2 /d×5天治疗，病状无有所改善，接下来1短周期对乙酰氨基酚ARA-C后借助于现似是梭状芽一维杆菌感染，随后转化为胃癌，WBC 140000/µL明显增多，外周血更早巨噬细一维63%，Hb 6.8 g/dL，白细胞39×109 /L，给予羟基苯甲酸2000mg/d减小白巨噬细一维。连续性状分析注意到IDH2 R172K连续性状，转入流言道病学分析，分入恩西地平 100mg/d，28天一短周期治疗一组，此时羟基苯甲酸治疗已2周，因感染外用菌素治疗。恩西地平治疗8周后WBC恢复也就是说，外周血更早巨噬细一维4%，白细胞也就是说，治疗之同一时间无分化连续性癌症，常常仍须要病患，肿瘤更早巨噬细一维13%，多为髓系巨噬细一维，虽有浸润间歇连续性，但亦有圆锥形和茁壮粒巨噬细一维。HMA失利时重最初评核很有必要，不太可能都会注意到最初的治疗靶点。基因表曾达治疗IDH2和IDH1衍生物恩西地平（AG-221）是口服自由选择连续性的连续性状IDH2衍生物，IDH2连续性状见于＜10%MDS，恩西地平对MDS有；也分化仰赖连续性，ORR40-50%，FDA许可其治疗具有IDH2连续性状的患上AML。起因率4病患者转入3期分析，有别于IDH1衍生物Ivosidenib治疗。虽然MDS喜IDH1/IDH2连续性状起因率极少，但衍生物却可产生很高的治疗反应会率。有关恩西地平治疗MDS的分析仍在展开之同一时间。剪接体可抑制衍生物MDS常有剪接体基因连续性状，基因型/表型和病症在在有很差不确定连续性，因此是非常全然的治疗靶点。RNA剪接可抑制的致癌连续性反应会（主要是胸部致癌连续性）在E7107的分析之同一时间非常明确，但H3B-8800（SF3B复合器物调节剂）的分析之同一时间却从未注意到方面致癌连续性。近期二项分析算出结论，TGFβ衍生物luspatercept和sotatercept治疗IPSS-很高危MDS（ESA和HMAs难治）有很好的流言道病学活连续性。BCL2可抑制Venetoclax （ABT199）是口服BCL2衍生物，主要治疗慢连续性淋巴巨噬细一维胃癌，体外对很高危MDS的同一时间体巨噬细一维有；也凋亡仰赖连续性，与对乙酰氨基酚治疗或HMA建立联系可直接治疗患上AML和MDS，对多线治疗病患者ORR21%。Venetoclax建立联系普斯陶一维氨酸或地西他平野治疗年长初治AML，CR率61%。上述结果加极强了venetoclax治疗HMA失利MDS的分析。多腺苷可抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo都为腺苷、Akt和PI3腺苷活连续性。分析推测可减小患上难治 MDS的肿瘤更早巨噬细一维，与最佳赞同治疗相比，可有所改善HMAs失利MDS病患者的OS。外用病毒治疗外用病毒核查点PD-1/PD-L1和CTLA-4影响T巨噬细一维酪氨酸和外用外用病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过表曾达，相比之下是HMA失利后。因此有流言道病学分析打算评核外用病毒核查点衍生物治疗HMA失利MDS，如德瓦鲁单外用、伊匹单外用、纳武利尤单外用 、阿替利珠单外用和托博利珠单外用。普斯陶一维氨酸和地西他平野上调外用病毒核查点分子表曾达，上述外用体单药或与HMAs建立联系治疗MDS推测了一定治疗活连续性，再度结果仍须要马上。最初治疗脂质体阿糖一维氨酸和CPX-351已获FDA许可治疗诱发AML和MDS，能有所改善环境温度连续性和理论上，可考虑到常用HMA失利MDS的治疗。其它治疗策略为了维系对HMAs的治疗反应会，应考虑到HMAs维系治疗或转入协同衍生物以克服诱发乙型肝炎， 如戈那度酰对普斯陶一维氨酸治疗反应会归因于病患者有治疗仰赖连续性，但其他衍生物已为相当大。篇章HMA失利后患上/难治MDS病患者应考虑到参加流言道病学分析，同时给予密切随访，因为无论治疗前提直接，都可通过赞同治疗有所改善病状，此外要与病患者及其看护者详尽探讨流言道病学分析的细节，以提很高病患者治疗依从连续性。目同一时间有很多分析衍生物常用HMAs失利 MDS的治疗，虽然大多推测了治疗充份，但大大多仍合理连续性再进一步评核。HMA治疗失利MDS 病患者的结果很欠，少有治疗自由选择，因此要加极强前沿HMA治疗管理制度，给予合理的静脉注射和维系治疗，不太可能都会减小乙型肝炎起因。HMA失利后应根据巨噬细一维遗传和分子学自由选择再进一步个体化的基因表曾达治疗。更早借助于处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.